Virus del Zika y la Microcefalia.

El virus del Zika es un flavivirus con la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica. Al llegar al feto u embrión genera un daño a nivel neuronal que termina en una microcefalia. El virus del Zika comparte ciertas características con los virus del dengue y Cickungunya.

Aspectos generales.

La formación del cerebro inicia desde la concepción y finaliza alrededor del 3 mes de vida embrionaria. Esto quiere decir que la infección por Zika después de estos meses no genera problemas de microcefalia. Es en estos 3 primeros meses en los que la infección por Zika toma vital importancia.

La microcefalia es la medida por debajo de los 32 centímetros en el perímetro cefálico de los recién nacidos a termino. Esta puede tener o no consecuencias neurológicas.

Ciclo viral del virus del zika.

virus del zikaEl virus del Zika utiliza a las células para su reproducción al igual que lo hacen muchos virus. Una de sus características más marcadas es su alta afinidad por las células del sistema nervioso.

Al igual que como ocurre con otros virus como el Dengue y el Cickungunya el virus del zika utiliza un proceso denominado autofagia para ingresar en la célula. Al igual que el dengue y otros flavivirus el virus debe ingresar a la célula para poder replicarse mediante su única cadena de ARN monocatenario en sentido positivo. Este mismo proceso termina en la apoptosis de la célula infectada como respuesta del sistema inmunológico y las células Natural Killer.

virus del zikaEl Zika al igual que la mayoría de los virus de la familia flavivirus tienen 3 proteínas estructurales y 7 proteínas no estructurales. El ARN de sentido positivo utiliza los ribosomas del retículo endoplasmático de las células para crear su maquinaria de replicación. Las proteínas forman una serie de complejo que termina en la formación de una poliproteina llamada ARN replicasa. La proteína C y las proteínas NS3 y NS5 se encargan de dicha poliproteina. El ARN replicasa se encarga de leer la cadena de ARN y generar una copia en sentido negativo. Ambas cadenas de ARN en sentido positivo y negativo forman una cadena de ADN completa. Esta cadena es leída por el mismo complejo y crea múltiples copias del ARN viral.

Este proceso se repite varias veces donde cada cadena de ARN viral replicada crea nuevas proteínas. Estas crean nuevas poliproteinas que sintetizan más ARN replicasas dando como resultado un ciclo de replicación.

Fisiopatología de la microcefalia secundaria al Zika.

¿Qué es la autofagia?

virus del zikaLa autofagia es un proceso necesario para la homeostasis celular. Este es un proceso mediante el cual la célula que se encuentra privada de nutrientes o en estrés degrada proteínas propias que no son esenciales, lípidos, organelos y material citoplasmático. Este proceso se da con la finalidad de reciclar aminoácidos para la síntesis de proteínas esenciales o como respuesta a un estrés celular. El objetivo principal de la autofagia es la supervivencia celular y por ende evitar la apoptosis. Cuando la autofagia no logra soportar o reparar el daño la célula entra en el proceso de muerte programada o apoptosis.

Como utiliza el Zika la autofagia.

El virus del Zika al igual que el virus del dengue y otros flavivirus de cadena ARN en sentido positivo se benefician de la autofagia. El autofagosoma que se forma durante la autofagia incrementa los niveles de ARN. El virus del Zika utiliza parte de sus proteínas para inhibir la fusión del autofagosoma con el lisosoma evadiendo su destrucción. Durante el proceso de la autofagia el metabolismo de proteínas se aumenta y los depósitos de lípidos se degradan y envuelven en autofagosomas. Estos lípidos son utilizados por el virus en forma de ácidos grasos para la replicación viral.

La célula que ha entrado en un proceso de autofagia como parte de una respuesta antiviral de la célula no puede eliminar al virus. Este proceso beneficia al virus del Zika el cual utiliza la autofagia para facilitar su replicación viral.

Regulación de la muerte celular o Apoptosis.

El estrés causado por los virus a las células genera un estímulo que termina en la muerte celular programada o apoptosis. El virus del Zika tiene diversos mecanismos que son capaces de inhibir este proceso. Es en estos mecanismos en los cuales las proteínas NS4a y NS4b del virus del Zika entran en escena. La función de ambas proteínas en la regulación negativa de la apoptosis genera como un efecto paralelo la disminución de la neurogenesis. La disminución en la neurogenesis y el aumento en la autofagia son parte de la fisiopatología de la microcefalia causada por el Zika.

Via Pi3K – Akt – mTOR.

La vía de señalización que inicia con el fosfatidilinositol-3-kinasa (Pi3K) es vital en múltiples aspectos de la célula. Esta vía interviene en el crecimiento y supervivencia celular. Esta vía cuya señal inicial es la fosforilación del receptor de membrana de tipo tirosina kinasa activa a la proteína kinasa B.

La proteína kinasa B proviene de 3 genes distintos AKT1, AKT2 y AKT3. La AKT1 participa en la supervivencia celular. Parte de sus funciones son la síntesis de proteínas y la inhibición de la apoptosis. La proteína AKT interactúa junto con una proteína llamada diana de rapamicina en célula de mamífero (mTOR).  mTOR es una quinasa intracelular que fisiológicamente participa en la supervivencia celular regulando los estados redox y la autofagia. También participa en el crecimiento, proliferación y motilidad celular.

virus del zikaLa proteína mTOR es una de las encargadas de la regulación de la autofagia. La proteína genera un efecto inhibidor sobre dicho proceso. Las proteínas kinasa B ejerce un aumento en la actividad de mTOR lo que en situación fisiológicas da como resultado la inhibición de la autofagia. Esta misma proteína Kinasa B es la encargada de inducir el proceso de apoptosis en las células. Este proceso lo realiza mediante el P53.

Dos proteínas no estructurales del virus del Zika suprimen la vía Akt – mTOR. Las proteínas NS4a y NS4b inhiben la acción de la proteína kinasa b (Akt). Al inhibir la acción de dicha proteína evitan la apoptosis de la célula y la acción de mTOR. Al no actuar mTOR la autofagia no es inhibida y por ende esta se ve aumentada.

Disminución de la Neurogenesis

virus del zikaEl problema surge en la disminución de la Neurogenesis como un efecto paralelo de la inhibición de la proteína kinasa b (Akt). Cuando una mujer embarazada adquiere el virus del Zika este se replica y aumenta su carga viral. Estos virus tienen la capacidad de atravesar la barrera placentaria y llega al feto. Al igual que otros virus el Zika tiene una alta afinidad por las células del tejido nervioso.

Las principales células infectadas por el Zika en el embrión son las células madre pluripotenciales y las células progenitoras neurales. El virus del Zika también puede infectar a las neuronas inmaduras, pero con menor afinidad. La inhibición de la via Akt-mTOR en las células madre neurales del feto (fNSC) genera una disminución en la neurogenesis. Las células neurales del feto son las células precursoras de la formación de neuronas, células gliales y de las neuroesferas.

Las neuroesferas son agrupamientos de células madre neurales que tienen como función replicarse y dar lugar a todo el grupo de células del cerebro.

Alteracion de los Centrosomas

virus del zikaDentro del proceso de embriogénesis cerebral más específicamente dentro de la neurogenesis las células madre deben dividirse para dar lugar al conjunto neuronal. Esta división esta mediada por unas estructuras llamadas centrosomas. Los centrosomas tienen una íntima relación con la proteína kinasa B. La cual recordemos fue bloqueada con su interacción con mTOR por el virus del Zika.

Uno de los resultados de la acción de las proteínas NS4a y NS4b sobre la proteína kinasa B (AKT) es el aumento en el número de centrosomas. Loas centrosomas participan activamente en el proceso de división celular. Fisiológicamente los centrosomas se van a cada polo de la célula y permiten la división celular simétrica. En la infección por Zika hay una sobreproducción de centrosomas por una estimulo de la AKT. El resultado es una división celular ineficaz por un aumento en el número de centrosomas.

El virus del Zika utiliza unos receptores con el nombre de receptores AXL. Los cuales están altamente expresados en las células gliales radiales. Mediante este receptor el virus puede ingresar a las células gliales y suprimir la respuesta inmune innata. Dando como resultado una replicación viral más agresiva.

Proteinas TBK1

virus del zikaDentro del proceso de división celular también participa una proteína llamada TBK1 su forma fosforilada participa en la organización de los centrosomas. En la infección de las células por el virus del Zika estas proteínas se repliegan por un proceso de inflamación y no cumplen con su función. Es entonces que la célula no se divide o lo hace de una forma asimétrica.

De esta forma mediante la disminución de la neurogenesis es que el virus del Zika produce una microcefalia. La gravedad de esta será más notoria en las infecciones de Zika durante los primeros meses. Entender este punto resulta sencillo. Cuando comprendemos que conforme mayor es la edad gestacional menos células progenitoras neurales hay y más neuronas inmaduras. El daño es mayor a menor edad gestacional.

Otras consecuencias del Zika en el cerebro

A parte de la microcefalia la infección del tejido nervioso cerebral, el cual recordemos se encuentra en crecimiento y neurodesarrollo genera una inflamación. Lo que termina en una destrucción de los tejidos. Esta inflamación entrara en un proceso de cicatrización que formara calcificaciones intracerebrales.

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Hugo Parrales M.D

Estudiante de 7° año de Doctorado en medicina, Medico Interno. Apasionado de la medicina e informática. Bioquímica y Fisiopatología son mis materias preferidas. He creado este sitio web como un portal para ayudar a entender ciertos temas y como una fuente de repaso.