Fisiopatologia de la Diabetes tipo 2

La Fisiopatologia de la Diabetes tipo 2 es uno de los temas centrales en la medicina. Comprender los mecanismos que conducen a la resistencia a la insulina y posterior hiperglicemia puede parecer complejo. Pero en este articulo te muestro los aspectos clave de la fisiopatologia de la Diabetes tipo 2.

Aspectos generales de la Diabetes tipo 2

La Diabetes Mellitus tipo 2 es una enfermedad multifactorial con aspectos poligeneticos y ambientales que interactúan en un contexto complejo. El resultado final sin embargo es la presencia de Hiperglicemia.

Indiscutiblemente se entiende que hay 2 factores principales involucrados en la patógenia de la Diabetes tipo 2 y estos son:

  • Resistencia a la insulina o deficiente acción de esta
  • Deficiente secreción de la insulina

En múltiples ocasiones la fisiopatologia es el resultado de la combinación de estos 2 factores o elementos.

Fisiopatologia de la Diabetes Mellitus tipo 2

Para comprender mejor este articulo te recomendamos haber leído la Fisiología de la captación de glucosa

Como ya hemos mencionado la Glucosa interactua con múltiples receptores cuando ingresa al cuerpo. A nivel de las células Beta del pancreas los encargados de captar la glucosa son los GLUT2. Cuando se supera el umbral de 70 mg/dL se induce a la liberación de la hormona insulina.

A diferencia de los GLUT2 (que no requieren de la insulina) los receptores GLUT4 se encuentran ocultos dentro de las células de los tejidos periféricos. En este escenario es donde la Insulina resulta esencial.

La Insulina debe unirse a los receptores de Insulina (IRS) y llevar a cabo una serie de señalizaciones mediadas por segundos mensajeros como el AMPc. El resultado final es la translocacion o exocitosis de los GLUT4. Los cuales permitirán la captación de Glucosa en las células de los tejidos periféricos.

En la Diabetes tipo 2 el problema entonces esta en la sensibilidad con la que los receptores de Insulina (IRS) captan a la Insulina. Es decir se ha desarrollado una resistencia a la Insulina. Lo que en parte se atribuye a la Obesidad, sin embargo es multi-factorial. El proceso fisiopatologico ademas puede presentar deficiencia en la síntesis y/o secreción de la Insulina.

Fisiopatologia de la resistencia a la Insulina

La resistencia a la insulina es unos de los pilares en la fisiopatologia de la diabetes tipo 2. El proceso mediante el cual se desarrolla esta llamada «resistencia» es complejo y responde a varias vías.

Inflamación y resistencia a la insulina

En un escenario fisiologico la inflamación es un proceso que acompaña a una respuesta inmunológica cuyo objetivo final es la defensa del organismo. Sin embargo en la fisiopatologia de la diabetes tipo 2 existe un proceso inflamatorio crónico.

Multiples estudios concuerdan en que la Obesidad es un factor claramente involucrado en este proceso inflamatorio crónico. En los pacientes con Obesidad se han detectado un mayor numero de marcadores inflamatorios, lo que apoya esta hipótesis.

En parte este proceso inflamatorio esta mediado por un mayor numero de Macrofagos que se infiltran en el tejido adiposo y por consiguiente inducen a un mayor numero de citocinas proinflamatorias como las Interleucinas 6, 18, 1B y el Factor de Necrosis Tumoral (TNF).

Estas citocinas proinflamatorias inducen a una sobreactivacion de un complejo de cinasas denominadas Ser/Thr. La hiperfosforilacion del receptor de insulina secundario a esta hiperactividad conlleva a una menor interacción con los segundos mensajeros como el fosfoinositol-3-cinasa (PIK3). Ademas esta hiperactividad también aumenta la degradación de los receptores de insulina.

El resultado final son entonces un menor numero de receptores de insulina (debido al aumento de la degradación) y receptores menos funcionales (debido a una menor señalizacion celular por segundos mensajeros)

Obesidad y Diabetes tipo 2

Cuanto mayor es el grado de obesidad mayor es la acumulación de ácidos grasos y lípidos y por ende mayor la hipertrofia de los adipocitos. Esto conlleva a una alteración a nivel de las adipocinas y citocinas proinflamatorias.

Tanto los acidos grasos libres como las citocinas proinflamatorias actuaran a nivel del tejido hepático y periférico (como el músculo) Esto en parte contribuye a la fisiopatologia del Síndrome Metabólico.

La Obesidad y estas alteraciones que conducen a lípidos aberrantes también inducen a un mayor infiltrado de macrofagos en el tejido adiposo. Lo que en términos simples se entiende como una mayor actividad inmunologica y por consiguiente mayor respuesta inflamatoria.

La respuesta inflamtoria secundaria a la obesidad ha demostrado incrementar los niveles de receptores de tipo Toll (TLR) en especial los tipos 2 y 4 (TLR2 y TLR4)

Los TLR4 se ha demostrado se encuentran notoriamente incrementados a nivel de las células musculares y del tejido adiposo en los pacientes que presentan estados de Obesidad. El problema entonces surge debido a que estos TLR4 son agonistas de los Acidos Grasos Saturados (AGS).

Es esta combinación de factores lo que en últimos términos lleva al proceso inflamatorio crónico y afección posterior de los receptores de insulina.

Disfunción Mitocondrial

Es importante recordar que la Mitocondria es un elemento indispensable en la célula. Es el organelo encargado de la producción de la mayor parte de ATP y participa en el metabolismo y degradación de la glucosa y los acidos grasos.

En los pacientes con Diabetes tipo 2 hay una disminución en el numero de Mitocondiras. La razon del porque ocurre una disminucion en el numero o función de las mitrocondiras aun no es del todo claro y sigue siendo punto de debate.

En los pacientes que presentan Obesidad como ya mencionamos existe un aumento en la concentracion de ácidos grasos. Lo que por consiguientes lleva a un aumento de la Beta Oxidacion. Lo que en condiciones normales aumenta la disponibilidad de energía en las celulas del tejido muscular y hepático.

Sin embargo cuando el umbral de ATP producido no puede liberarse en forma de calor y este supera el umbral permitido se genera un feedback o retroalimentacion negativa. Esto inactiva a una proteína denominada cinasa activada por AMP. Lo que reduce la captacion de glucosa inducida por la Insulina.

Entonces en verdad la resistencia a la Insulina funciona como un mecanismo protector a nivel celular. Puesto que busca evitar el daño inducido por el estrés del ATP a nivel del músculo y tejido hepático.

Las especies reactivas de oxigeno (ROS) parecen cada vez estar mas vinculadas en la fisiopatologia de la Diabetes tipo 2. Las mitocondrias en estrés liberan por error electrones que generan ROS.

Estos ROS provocan la activación de Cinasas proinflamatorias dentro de las que se ecuentran Ser/Thr, IKK-B, JNK y PKC.

Las cinasas IKK-B, JNK y PKC inducen a una mayor fosforilacion de «Ser» Lo que como ya mencionamos acelera la degradación de los receptores de Insulina e interfiere con la señalizacion de los mismos. Por consiguiente se entiende el desarrollo de llamada «Resistencia a la Insulina» de la Fisiopatologia de la diabetes tipo 2.

vias moleculares de la resistencia a la insulina
Aspectos moleculares de la resistencia a la insulina en IRS

Fisiopatologia de la Hiperglicemia

El resultado final de los cambios moleculares a nivel de los recetpores de Insulina es la Hiperglicemia.

El valor considerado normal de Glucosa en sangre en un adulto es un rango de 70 a 110 mg/dL.

Los valores que se encuentren por arriba de los 110 mg/dL son considerados Hiperglicemia. Sin embargo no todas las Hiperglicemias son sinónimo de Diabetes Mellitus. Es perfectamente normal el valor de glucosa en sangre se eleve después de una ingesta calórica.

El problema surge cuando el valor se mantiene alto de forma crónica como ocurre en la resistencia a la insulina en la Diabetes Tipo 2.

Sobreproducción de Glucosa Hepatica

En un escenario fisiologico tras una ingesta de Carbohidratos y posterior Glucolisis, la glucosa no utilizada pasa a convertirse en tejido adiposo a nivel del Hígado. La Lipogenesis es una de las vías estimuladas por la Insulina.

En una persona sana al bajar los niveles de glucosa en sangre se activa la secreción de Glucagon. El Glucagon estimula la Gluconeogenesis y Glucogenolisis. Ambas vías bioquímicas generan que el Hígado produzca Glucosa con el objetivo de mantener la homeostasis.

En condiciones normales la Insulina tiene un efecto contra regulador en los receptores de las células alfa del Pancreas. Es decir que cuando la Insulina esta elevada el Glucagon esta disminuido y viceversa.

¿Donde esta el problema? En una persona con Diabetes tipo 2, los altos niveles de Glucosa en sangre mantienen estimulada la secreción de Insulina por lo que hay Hiperinsulinemia. Seria logico pensar que los niveles de Glucagon deberían estar bajos. Pero no.

Al igual que los IRS en el músculo, los receptores de las células alfa del Pancreas han desarrollado resistencia a la Insulina. Esto genera un comportamiento aberrante en el que se tiene tanto Glucagon como Insulina.

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El Glucagon entonces estimulara a los hepatocitos para que activen las vías de síntesis de glucosa. La Glucogenolisis, en la cual las reservas de Glucógeno son degradas y convertidas en Glucosa que es liberada al torrente sanguíneo y la Gluconeogenesis, en la cual a partir de compuestos no glucosados se sintetiza mas Glucosa.

El resultado final entonces es una sobreproducción de Glucosa por parte del Hígado.

Pero el problema no acaba solo ahí. Resulta que como la Insulina mantiene activa la vía de la Lipogenesis, toda la glucosa extra pasara a entrar en el proceso de síntesis de ácidos grasos, lo que como ya describimos antes supondrá un efecto tóxico para los receptores de insulina contribuyendo así a generar mas resistencia a la insulina.

El Exceso de ácidos grasos ademas se acumulara en los tejidos como el Hígado. Contribuyendo de esta forma a la patogenesis de la Esteatosis Hepatica o Higado Graso.

Es por ello que los pacientes con Diabetes tipo 2 el perfil es usualmente de sobrepeso y obesidad

Diabetes tipo 2
Fisiopatologia de la Diabetes tipo 2 y la Glucolipotoxicidad

Manifestaciones clinicas de la Diabetes tipo 2

Es importante hacer la diferencia con la Fisiopatologia de la Diabetes tipo 1. Los síntomas o manifestaciones clinicas en la Diabetes tipo 1 suelen aparecer de forma súbita, sin embargo en la Diabetes tipo 2 el aparecimiento de los síntomas suele ser gradual.

Muchos pacientes que tienen Diabetes tipo 2 son asintomáticos o los síntomas pueden pasar desapercibidos o confundirlos con otras afecciones.

Sintomas de la Diabetes tipo 2

Los síntomas que pueden presentarse incluyen:

  1. Polidipsia
  2. Poliuria
  3. Polifagia
  4. Perdida de peso
  5. Fatiga
  6. Vision borrosa
  7. Parestesias en miembros superiores y/o inferiores
  8. Zonas de la piel mas oscuras (en la nuca, axilas o encajes) lo que se denomina Acantosis Nigricans
  9. Infecciones frecuentes

Patogenia de las Manifestaciones Clinicas

La mayor parte de las manifestaciones clinicas en la Diabetes tienen relación directa con la Hiperglicemia.

Poliuria

El sistema renal es el encargado de filtrar el exceso de Glucosa en la sangre expulsando la misma por medio de la Orina. La Nefrona al igual que otras células especializadas cuentan con receptores GLUT2

El umbral renal de filtrado de glucosa esta entre los 180 y 220 mg/dL. Cuando el valor de glucosa en sangre supera esta cifra comienza a aparecer en la orina. A esto se le conoce como Glucosuria.

La Glucosuria entonces es una manifestación de la Diabetes. Aunque no exclusiva de esta.

La Hiperglicemia entonces actúa como un diurético. Su principal acción se da a nivel del tubulo contorneado proximal.

La relación entre el nivel de glucosa en sangre y el numero de aumento de micciones parece ser directamente proporcional. Algunos pacientes presentan episodios de urgencia miccional durante el sueño. A esto se le conoce como Nicturia.

Polidipsia

La Polidipsia o exceso de sed en los pacientes con Diabetes tipo 2 responde de forma casi simultanea a la Poliuria.

Cuanto mayor es el nivel de deshidratación generado por las micciones frecuentes mayor será la sed que se genere para tratar de compensar.

Esta misma deshidratación puede ocasionar mucosas secas, lo que a su vez puede provocar Tos en los pacientes con Diabetes tipo 2.

Polifagia

Aunque en la sangre hay una alta concentración de glucosa, esta no puede ser utilizada por las células del tejido periférico. Esta carencia de energía conlleva a la activación de las señalizaciones cuyo resultado es la expresión de hambre.

Por desgracia por mas que se consuma no se logra compensar la falta energética. La mayoría pacientes con Diabetes tipo 2 suelen tener algún tipo de trastorno alimenticio relacionado con un mayor consumo de carbohidratos usualmente ligado a un trastorno de ansiedad.

La activación de estos estímulos a nivel del cerebro y el consumo excesivo es lo que se denomina Polifagia.

Perdida de peso

En un primer momento de adaptación los pacientes con Diabetes tipo 2 tienden a aumentar de peso en lugar de perderlo. Esto se debe a que parcialmente aun absorben en cierta medida la glucosa con el Hipernisulinismo. Sin embargo, en algún punto las células beta restantes sufrirán los efectos tóxicos generados por la Hiperglicemia y los ácidos grasos causando que el páncreas tenga menor capacidad para la producción de Insulina.

Al no haber Insulina suficiente la perdida de peso en los pacientes con Diabetes tipo 2 se hace mas evidente. La perdida de peso en la diabetes en una primera instancia ocurre por la perdida de agua secundaria a la Poliuria y en un segundo momento por aumento de las vías bioquímicas de la Gluconeogenesis.

Recordar que los sustratos que la Gluconeogenesis puede emplear son los ácidos grasos y las proteínas. Lo que en síntesis explica la perdida de peso.

Vision Borrosa en la Diabetes

La Diabetes tipo 2 puede afectar la visión y llevar a las personas que la padecen a tener visión borrosa por 2 mecanismos.

El primero es por deshidratacion. Cuando los pacientes presentan cuadros de deshidratación secundaria a la Poliuria esto genera cambios en la curvatura a nivel del Cristalino. Estos cambios pueden causar que las personas que tienen como la Hipermetropía empeore su visión durante las crisis de Hiperglicemia

El segundo mecanismo corresponde a un proceso de saturación enzimática. Los ojos al igual que otras células requieren de glucosa para la producción de energía. En la membrana del epitelio ciliar al igual se encuentran receptores GLUT1 y GLUT2 (los cuales no requieren de insulina)

En condiciones normales las células de la retina y cristalino son capaces de realizar la glucosis sin problema. Sin embargo cuando las cifras de glucosa en sangre superan los 200 mg/dL hay una saturación enzimática. Esto resulta en que toda la glucosa restante debe entrar a la vía alternativa de la Aldosa Reductasa.

La Aldosa Reductasa convierte a la Glucosa en Fructosa y Sorbitol. Es este el ultimo el que causa el problema. Resulta que el Sorbitol tiene un alto peso osmolar y esto genera que ingrese agua dentro de la corteza del Cristalino lo que genera mayor opacidad. En el paciente se traduce en Visión Borrosa.

Cambios a nivel del Humor acuoso por efecto de la Hiperglicemia

Parestesias en la Diabetes tipo 2

Las parestesias o «sensación de hormigueo» pueden ser en un primer momento producto de la perdida de electrolitos. Los pacientes al tener altas concentraciones de glucosa en sangre, la cual esta funcionando como un diurético, también presentan perdidas considerables de electrolitos.

El potasio y el sodio suelen ser los electrolitos mas involucrados. No obstante es importante mencionar que aun en Diabetes tipo 2 siempre y cuando no existe una alteración funcional renal importante, el riñón es capaz de compensar las perdidas mediante la retención de sodio y mecanismos amortiguadores.

Otras de las explicaciones a nivel de patogenia de las parestesias es el daño a la microvasculatura que ocurre en la Diabetes tipo 2.

La Hiperglicemia cronica genera estrés mitocondrias como describimos al inicio de este articulo y con ello estrés oxidativo. Este a su vez lleva a daño endotelial y a daño vascular.

Cuando esta Hiperglicemia cronica (lo que usualmente se define como un HbA1c mayor a 9%) se mantiene de forma sostenida se genera un daño a nivel de la fibra nerviosa, lo que conlleva a una reducción en la velocidad de transmisión y conducción de los impulsos sinapticos. Esta es parte de la base de la llamada Neuropatia Diabetica.

Uno de los sintomas mas mencionado por los pacientes que tienen Diabetes tipo 2 y que parte del proceso fisiopatologico de la Polinueropatia Diabetica es la «sensación quemante en la planta de los pies» la cual usualmente es mayor durante la noche.

Acantosis Nigricans

La Hiperpigementacion y engrosamiento de la piel con coloración oscura es una respuesta a la Hiperinsulinemia.

La Insulina estimula un receptor especifico llamado factor de crecimiento insuliniforme de tipo 1. El cual es el responsable de promover un aumento en la síntesis de queratinocitos y fibroblastos dérmicos. Lo que genera la hiperpigementacion y el engrosamiento.

Usualmente las zonas mas afectadas son zonas de pliegues como el cuello, las axilas, región genital, región submamaria, pezones y comisuras labiales.

👨🏻‍⚕️ Aspectos Clave de la Fisiopatologia de la Diabetes tipo 2 🔑

1. La Diabetes Tipo 2 es una enfermedad multifactorial
2. Esta relacionada de forma muy estrecha con el sobrepeso y la Obesidad
3. La Fisiopatologia de la Diabetes tipo 2 se debe a una resistencia a la insulina secundaria a un aumento en la degradación de los IRS y bloqueo de la señalización. ⚕️
4. Al inicio de la Diabetes tipo 2 no hay síntomas, debido a la existencia de mecanismos compensadores.
5. Cuanto mayor es el tiempo con Hiperglicemia cronica, mayor es el daño a los diferentes órganos.

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